个性化医疗有多远看美国人奥尔森寻找治疗癌

导语能够帮助布莱斯·奥尔森找到抗癌药物的基因(DNA)数据管理目前处于“一团乱麻”的状态。“为什么没有建立更好的技术体系以使用这些基因数据？”

美国人布莱斯·奥尔森(BryceOlson)是一位在超级计算巨头英特尔公司工作了15年的信息技术营销主管。六年前，当时44岁的他患上前列腺癌，接受了切除前列腺和精囊的手术。

当肾上腺素激增、臀部因转移的肿瘤而剧烈疼痛时，他对肿瘤学家说:“我想给癌症进行基因测序。”

但是，波特兰俄勒冈健康与科学大学医学中心的医生在听到奥尔森的请求后表示，这没有意义，尤其是当基因测序之后，市场上却没有治疗基因突变的药物。

目前尽管有少数与患者基因相匹配的靶向癌症治疗方法，但没有一种治疗前列腺癌的方法得到美国食品和药物管理局的批准。奥尔森逐渐认识到这个事实。

但这次谈话改变了他的生活，因为它标志着他与美国医疗系统结束的时刻——或者说，他开始了与癌症“护理标准”做斗争的时刻。

奥尔森时常穿着一件黑色t恤，上面用重金属字体写着“测序我（SquenceMe)”。6年来，他会在医疗保健活动上向观众宣扬，病人们应该从医疗护理机构收回对自己健康的控制权，并要求更好的癌症护理服务。在他的网站上，他给病人提供了一张“战斗卡”，上面写着怎么应对医生抵制的回击措施。

如果你的医生拒绝进行基因测试呢？“嗯，那你需要一个新医生！”他大声喊着，时常赢得热烈的掌声。

癌症患者的标准治疗方案

在与医生对话不久后，他得知癌症已经扩散到了他的骨头上——造成了四分之一大小的损伤——并且是不可治愈的。医院停车场的车里歇斯底里地哭泣，同时他大声播放着收音机，并不停地尖叫着“他妈的！”

随后，他发现有统计数据显示，4期前列腺癌患者在随后五年的生存率为8%。奥尔森刚刚完成六个月的化疗。尽管听说现今是癌症治疗的“黄金时代”，但医生只是为他开了多西他赛的治疗处方。多西他赛于年获得专利，通常用于乳腺癌、肺癌、前列腺癌、胃癌以及头颈癌患者。这种药物毒性太大，因其可怕的副作用而赢得了“太可怕了”的称号。奥尔森也体验到这一切：零能量、脱发、骨痛、口腔溃疡、便秘，以及双脚麻木的感觉，就像针在戳他，让他很难保持平衡。

“我想知道，在基因层面上，是什么导致了我的癌症，”布莱斯·奥尔森说。照片:鲁本·吴

他6岁女儿好朋友的母亲非常关心他们，要求学区将一年一度的父女舞会从春天提前到秋天，以确保他能参加。在那几个月里，他试图尽可能多地和他的女儿在一起。在家里，他会在她画画的时候弹吉他，或者播放他最喜欢的80年代电影，比如《早餐俱乐部》和《粉红佳人》。尽管她太年轻，无法理解这些事情，但他想确保她不会错过童年生活中最重要的体验。他还鼓励她不要吸毒，只和对她好的男孩约会——以防他以后没有这种教育机会。奥尔森很感激她没有理解他到底病得有多重。他还写了歌，录了下来，让她长大后听。他最喜欢的一句歌词来自他的歌曲《我的女孩》：你不会再看到我，但我会一直在你的心里。有时他对这个世界感到愤怒，有时他坐在窗前的沙发上，看着人们走过，知道他们正在计划周末和暑假，他被悲伤淹没了。他对平凡的细节感到好奇：如果他只穿一个季节，他应该买新的冬装吗？像刷牙这些事情，让他感觉像是荒谬地浪费时间。奥尔森认为他臀部的剧痛意味着癌症也在那里扩散。他对下一个推荐的治疗方法不感兴趣。根据影响全国肿瘤学家决策的国家综合癌症网络指南，他当时的选择是另一种老式的激素疗法或免疫疗法，该疗法于年获得批准，将患者的平均寿命延长了4个月。“我想知道，在基因层面上，是什么导致了我的癌症，”他询问医生。年，尽管俄勒冈州健康与科学中心是美国少数几个建立了内部DNA测序实验室的医疗中心之一，但奥尔森知道他的请求不同寻常。但作为一名在超级计算巨头英特尔工作了15年的信息技术营销主管，他对被称为基因组学的遗传科学的了解也比大多数人多。在被诊断患有癌症后，他要求加入公司新成立的医疗保健团队，该团队正在与几个机构合作，创建处理大量基因组数据的工具。奥尔森希望可以利用他的基因测序结果来询问是否有其他癌症药物可供使用，或者进行临床试验，这将给他一个生存的机会。不过，他的医生说，押注于一种未经证实的药物风险太大。“现在不推荐使用，”他说。但是他同意做基因测序。癌症治疗的黄金时代？今天，我们真正处于癌症治疗的黄金时代。年，美国有万癌症幸存者，预计到09年，这一数字将增长到万。在过去的几年里，美国食品和药物管理局批准了数量空前的抗癌药物，包括5月份针对具有某些基因突变的转移性前列腺癌患者的两种新药物。现在，针对30多种癌症的靶向治疗药物数量惊人，约种新的癌症药物和疫苗正在开发中。在去年进行的癌症临床试验中，61%涉及生物标志物的使用，而年为18%。政府拨款甚至更多：00年国家癌症研究所的年度预算为64亿美元，增加了.97亿美元，用于支付15个额外的研究项目。这些都反映了奥巴马总统在年1月的国情咨文中宣布精确医学倡议时提出的愿景：一个多月前，俄勒冈州健康与科学病理学家克里斯托弗·科尔莱斯分析了奥尔森被切除的核桃大小的前列腺。用一种看起来像熟食熏牛肉切片机的设备将组织切成薄片。实验室里的机器正在切割医学样本,技术人员使用组织切片机为DNA分析准备肿瘤组织。照片:鲁本·吴在显微镜下对组织进行染色以识别癌症后，恶性区域被放置在试管中，并与酶混合以释放其基因秘密。产生的透明液体被放入测序仪中，在4小时内吐出个字母的字符串，并将它们缝合在一起，以检查与前列腺癌最相关的37个基因。(如今，许多实验室可以分析导致多种癌症的到个基因。)该机器将奥尔森肿瘤的变化与“参考集”进行比较，以查看哪些是异常的，该“参考集”由健康DNA的群体平均值组成。然后考尔斯不得不查阅文献，找出哪些可能会让奥尔森生病。“医生认为，每个病人都是独一无二的，总是试图尽可能地根据个人情况调整他们的治疗方法。你可以把输血和血型匹配起来——这是一个重要的发现，”奥巴马曾经用他洪亮的声音说道。“如果把癌症疗法与我们的遗传密码像血型匹配一样简单实现，同样标准化，结果会怎么样？”美国已经进入了个性化医疗的新时代。奥巴马发言一年后，即年，美国国会通过了具有里程碑意义的《1世纪治疗法》，该法规定在七年内为时任副总统乔·拜登的癌症登月任务小组拨款18亿美元，以加速癌症研究进展。蓝带小组报告的目标包括汇编患者的遗传肿瘤数据，开发新技术来表征肿瘤和测试治疗，以及创建一个“国家生态系统”来促进癌症数据的共享和分析。与此同时，该国的学术癌症中心配备了实验室，培训了临床医生，并创建了“分子肿瘤委员会”，定期开会审查患者的遗传结果。私人检测提供商，如基础医学、Tempus、GuardantHealth和CarisLifeSciences，也通过提供实体肿瘤测序和最近的基于血液的“液体活检”来填补空白，这些活检可以检测肿瘤或血癌脱落的微小DNA片段。他们的报告附有一份美国食品和药物管理局批准的非标签药物和相关患者临床试验的列表。然而，正如奥尔森在会议上指出的那样，让肿瘤学家首先订购DNA测试仍然是一项挑战。个性化医学联盟6月份的一份报告发现，年尽管保险公司越来越多地为癌症/肿瘤转移性患者提供了保险，但必要的医疗测试在美国各地“没有得到一致利用”，即医院们尽可能地能省则省（医院的过度检查不同，目前国内正在改变这种过度医疗的制度）。“我们需要的是大量的文化改变，尤其是对那些不经常在实践中使用它的医生来说，”莫尼卡·塔米表示。她是洛杉矶塞达斯-西奈医学中心塞缪尔·奥欣综合癌症研究所实验治疗学项目的联合主任，她招募病人进行临床试验。“有些人没有时间为他们的病人做基因组图谱，或者对结果发表评论，或对他们可能不熟悉的治疗建议感到不舒服。”其他调查显示（包括一项关于在社区实践中工作的肿瘤学家的调查），85%的美国癌症患者在社区实践中接受治疗，并指出医生也担心患者的费用——既有意外的医疗费用增加，也有希望的破灭——当最闪亮的基因测序技术不能带来奇迹般的治愈时，他们该告诉病人什么？与任何新技术一样，采用基因测序面临一些阻碍：临床医生需要适应具有一定难度的学习曲线，包括跟踪新测试、药物批准、临床试验和不断变化的治疗指南。分析肿瘤组织可以揭示许多癌症背后的基因驱动因素。照片:鲁本·吴

更不用说这些测试正在产生大量新的基因信息，研究人员正在竞相解释和理解这些信息。他们遇到了所谓的“未知意义的变体”。肿瘤学家经常试图向患者解释为什么他们现在不应该担心这些基因突变——但也许有一天这些信息会有意义。

然而，让所有人——政策制定者、研究人员、医生、科技高管、隐私保护者和患者权益倡导者——目瞪口呆的是一个从一开始就显得简单得多的问题:我们如何处理所有重要变异的数据，以及我们如何让这些数据对患者有用？

换句话说，我们如何获取迄今为止产生的所有集体基因组数据，并找出为什么某些具有某些基因突变和癌症状态的人对某些药物有反应？

面临医疗数据不共享挑战

拜登在年提交给奥巴马总统的癌症月球拍摄计划中设想了这样一个世界，他写道:“我们寻求更好地理解和打破阻止信息共享和阻碍癌症研究和治疗进展的筒仓和烟囱，同时在国内外建立一个集中和协调的组织。”(他哀叹说，当他的儿子博正在接受脑癌治疗时，他的家人无法从马里兰州贝塞斯达的沃尔特·里德国家军事医学中心和休斯顿的德克萨斯大学医学博士安德森癌症中心获得统一的健康记录，因为这些医疗系统之间不兼容。)

然而，迄今为止，这一努力令人深感失望。有许多挑战，例如如何组织、标准化和存储大量的基因组、实验室和临床数据，并在保护患者隐私的同时，让医生根据病人需要可以调用美国庞大的电子健康记录。

更大的障碍令人生畏：美国人生活在一个私人医疗机构不共享患者数据的国家。旧金山加州大学巴卡尔计算健康科学研究所主任阿图尔·巴特说:“当涉及到竞争信息时，共享是有限的。美国航空不会与联合航空或达美航空共享数据。”

约翰·霍普金斯大学计算生物学中心主任、生物医学工程师史蒂文·萨尔茨伯格补充道:“研究人员的名气来自他们自己的数据。他们的动机是推进自己的事业。他们需要发表论文并获得资助。人们会分享数据，但需要外界的压力才能做到。"

如果你患了癌症——你持有一份全新的DNA报告，揭示了你这种癌症的确切代码——你肯定想知道哪些治疗方法对像你这样的其他病人有效。如果他们的医生知道一些你的医生不知道的事情呢？

年初，奥尔森得知他的PI3K基因信号通路发生了改变，这是细胞生长的重要调节因子。此外，他的PTEN肿瘤抑制基因发生突变，导致他的癌症变得极度活跃。他的医生帮助他找到了一种被称为PI3K抑制剂的药物临床试验，这种药物是由位于马萨诸塞州尼达姆的生物制药公司维拉斯特肿瘤公司开发的。

但是当奥尔森打电话给莫尼卡·塔米（在锡达斯-西奈的小组）询问是否要进行试验时，他被告知，临床试验名额已经满了。直到他说：“我有基因测序数据，我是最适合的试验者。”最终获得一个名额。

奥尔森每隔几周从波特兰前往洛杉矶接受药物治疗并接受监测。不到六个月，他的前列腺特异性抗原(肿瘤学家用来衡量患者癌症的癌细胞分泌的蛋白质)降也至零，他的骨骼病变大多也数消失了，奥尔森开始感觉自己又回到了以前。

名为VS-的药物起作用了。

大约每六周，当医生对奥尔森的血液进行采样并扫描他的身体时，他的胃就会痉挛——这种现象在癌症患者中被称为“扫描过敏”，但他总是收到癌症被控制的消息。“只要你做得很好，”他回忆他的医生说，“你就可以无限期地坚持下去。”

癌症幸存者经常把他们的疾病视作“礼物”来谈论，因为它能让人们专注于生活中重要的事情。当感到时间宝贵时，你不会停留在糟糕的关系或令人心碎的工作中。当奥尔森想象他的讣告会上说些什么时，他认为这包括“他是一个伟大的父亲、儿子和朋友；他喜欢冲浪和滑雪，有一群亲密的朋友，他们喜欢打扮成80年代的摇滚歌手，在波特兰附近唱卡拉ok”。他原本打算在英特尔呆到退休，然后在哥斯达黎加和俄勒冈州海岸之间分配时间。奥尔森过着令人羡慕的生活。他只是觉得这没有什么意义。

有了基因组学，他突然觉得有一种使命去传播它是如何拯救他的生命的。作为一名长期的歌手兼词曲作者，奥尔森招募了六名当地艺术家，包括十二月派的珍妮·康利和汽车旅馆的玛莎·戴维斯，共同制作了一张专辑FACTS(通过歌曲抗击晚期癌症)，以传播对DNA测序的认识。奥尔森穿着他的“序列我（SquenceMe)”衬衫，于年3月在德克萨斯州奥斯汀的SXSW发布专辑。

在此期间，奥尔森也慢慢痛苦地意识到他的婚姻走到了尽头。岁时，他和大学时的恋人结婚，当时他大二，她大四。他们已经形成了一种模式：奥尔森睡在地下室，他们有各自独立的朋友和活动。“当你认为你能活到80岁时，你认为你可以忍受到你的孩子上大学，”他说。但是当他意识到他不想让他的女儿认为这是一个健康的婚姻时，他突然明白了，比起孤独终老，奥尔森突然更害怕在一段不尽人意的关系中死去。

癌症复发

一年后，莫尼卡·塔米告诉他，美国食品和药物管理局担心这种药物对心脏毒性太大，其安全性仍在一期临床试验中进行测试。接下来是另一个令人震惊的消息：在全国四个地点和英国一个地点的75名患者中，布莱斯·奥尔森是罕见的成功案例。根据美国食品和药物管理局的同情使用计划，奥尔森从其他地点的调查人员那里收到了剩余的药物：只有九个月的供应量。

奥尔森开始慌了。他不知道一旦药物用完该怎么办。他打电话给维拉斯特，恳求道，“你不能就这样打断我，”并问他是否能拿到配方，这样他就可以找到自己的制造商。但是在平安夜，奥尔森得知公司已经把专利还给发明者。他被警告说，他也可能会出现心脏并发症。

年3月——也就是他的VS-供应即将耗尽的同一个月——奥尔森的胃因为另一个原因出问题了。当他登录到一个病人门户网站查看他最近的前列腺特异性抗原数字时，他看到这些数字是向上的。

病情缓解整整两年后，癌症又复发了。

回想奥尔森的医生建议进行维拉斯特试验，寻找针对与他的癌症相关的药物的决定，答案似乎是显而易见的。

然而，基因组学对个性化治疗的革命光芒开始暗淡：当一种药物停止工作时会发生什么？所有这些基因信息——这是病人几年前才会想到的意外之财——是如何继续发挥作用的，尤其是当癌症的DNA比任何人意识到的都要复杂的时候。

“我们知道晚期癌症变化很快，”俄勒冈州健康与科学骑士癌症研究所主任布莱恩·德鲁克说，他在0世纪90年代的研究导致了格列卫的发现，这是白血病靶向治疗的突破。“针对一种基因异常可以获得巨大的反应，但随后它会发生变化并产生耐药性。其他途径可以取代最初的突变，并导致癌症复发。”

这就是为什么凤凰城转化基因组研究所定量科学副主任尼古拉斯·朔尔克(NicholasSchork)表示，癌症研究可以受益于他所说的“怪物数据库”，其算法可以显示细微差别和模式。

“如果你是一名肿瘤学家，你不知道给病人服用什么药物，如果你能把你病人的测序肿瘤与其他肿瘤进行匹配，并知道它们是如何治疗的以及它们是如何反应的，你更有可能找到一种有效的药物，”朔尔克说。

更有价值的是，如果该数据库还包括其他重要信息，如患者失败的其他治疗、癌症的阶段和特征，以及癌症是如何突变和产生耐药性的，这会促进研究的深入。

朔尔克设想了两种情况。第一：私营公司可以建立这样一个数据库，然后收取访问费。然而，问题是这对负担不起的病人是否公平。“这可能会损害他们接受癌症治疗的能力。这会危及他们的生命，”他说，“你是不是在制造一种只有富人——而不是穷人——受益的局面？”

第二，这种信息可以被视为每个人都可以获得的公共物品，由纳税人的钱资助，由国家卫生研究院等公共机构管理。“这是医学界需要进行的一场辩论，”朔尔克说，“这是我们这个社会必须处理的事情。”

曾经讨论过这个话题。年，美国最高法院就生物信息的所有权发表声明，裁定人类基因不能获得专利。在这一里程碑式的一致决定中，法官们表示，尽管MyriadGenetics公司的专利声明称，BRCA1和BRCA基因的突变与乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌的风险增加有关，但“无效，因为它们是涵盖了生物信息的产品”。

还有其他政府先例，认为基因组信息应该被视为一种社会福利。年，国家卫生研究院发布了基因组数据共享政策，该政策要求任何机构资助的科学家将未识别的人类数据发布到开放的研究库中。

“这些都是自上而下的影响变革的努力，这样数据共享和开放获取就融入到了资助项目中，”肿瘤学家EliezerVanAllen说，他负责BroadInstitute“把我算进去”倡议的转移性前列腺癌项目。该项目与位于波士顿的达纳法伯癌症研究所合作，直接从8多名患者身上采集了5种不同类型癌症的血液和组织样本。在内部对样本进行测序，然后通过NIH通道分发收集的数据。

在NCI于年启动的治疗选择分子分析项目中，试验研究人员正在研究近40种治疗手段中药物对靶向基因改变的有效性。

政府强制数据共享的另一种方式是通过其年的要求，即大多数药物和医疗器械研究者注册临床试验，并向联邦数据库报告他们的研究结果。临床医生网站（clinicaltrials.gov）在十年前创办。

然而，今年早些时候公布的一项科学调查显示，尽管NIH和FDA在年试图加强执法力度，但调查人员照例无视这一要求，逍遥法外。

在调查了多个试验后，该杂志发现，在家赞助机构中，至少有5项试验于去年9月到期，其中“30家公司、大学或医疗中心从未在一个截止日期前完成……[并且]未能报告67%的试验结果。”

临床医生网站原负责人（年至年间）黛博拉扎林（DeborahZarin）表示：“合规性并没有达到应有的水平。”她现在在波医院研究临床试验设计和报告。今年8月，FDA威胁要采取新一轮的法律行动并可能罚款。

与此同时，许多医学期刊正在通过施加一种压力迫使数据透明化，即将其作为衡量能否在其网站上发表内容的一个因素。从年开始，国际医学期刊编辑委员会要求调查人员在注册试验时提前披露数据共享意图。除了提供汇总结果外，还必须包括是否计划披露未识别的参与者数据，以显示个人对干预的反应。

黛博拉扎林表示，潜在的好处是，这些研究对象的信息可能有助于医生做出治疗决定，他称编辑的立场是一个“重要趋势”，越来越多的研究人员开始