CELL重大突破4个关键基因，百

2018-5-16 来源：不详浏览次数：次

相信很多人都知道癌症，但你听说过心癌吗？

实际上，心脏的生长发育只存在胚胎期，那时的心肌细胞是可以分裂增殖的。

但当胎儿出生后，心肌细胞就无法增殖，因此心脏不会出现肿瘤。

但是，这一机制在给人体带来潜在益处的同时也存在着很明显的危害。

当我们心脏受损，提供不了新细胞时，用什么来修复已经受损的组织呢？

来自美国格莱斯顿研究所的研究员们带来了好消息，他们成功识别了四个控制细胞分裂周期的基因。

当这四个基因结合在一起能使15-20%成熟的心肌细胞分裂增殖，同时能显著改善心梗后心脏功能。

研究成果发表在近期《CELL》杂志中。

四种基因（CDK1:CCNB和CDK4:CCND）使心肌细胞分裂增殖并改善心梗后心肌功能

前期基础

为了找到让心脏再生的方法，科学家们自信观察生物圈，发现斑马鱼和许多爬行动物的心脏在损伤后是可以重新再生的，因为它们的成熟细胞能够重新进入细胞周期，进而分裂增殖，这让他们看到了一丝希望。

但是，科学家们经过长达几十年的研究，却仅仅激活了0.5%的心肌细胞分裂增殖。

在去年，医院心血管内科主任曾春雨带领团队，历时6年时间成功将成年心肌细胞增殖比率提高到7.0％。

虽然已是重大突破，但心肌细胞再生领域科学家们缺想更进一步。

再度发力

研究员通过对胚胎期、出生第一天、以及出生后8周小鼠的心脏进行转录组，比较并分析了主要细胞周期调节因子的表达水平。

他们确认并克隆了15个在心肌细胞增殖阶段(胎儿/新生儿期)和非增殖(成年)间差异最大的调控基因，并使用腺病毒做载体，感染了心肌细胞已经停止分裂的小鼠。

继而发现，细胞周期蛋白依赖性激酶1，细胞周期蛋白B1和极光激酶B，最具有使心肌细胞增殖的潜力。

将这三种基因结合，在48小时内，显著提高了心肌细胞的增殖能力，将心肌细胞的自我修复能力提高了倍左右。

CDK1、CCNB、AURKB最具有使心肌细胞增殖潜力

困难重重

但是，这样的组合能否持续诱导人类多能干细胞源性心肌细胞再生呢？

很遗憾，经实验发现，虽然大部分细胞在第一个48-72小时内完成了细胞分裂，但很快就会死亡。

研究人员发现，这是因为这三种调控因子主要促进细胞周期里G2/M期进展，让细胞在错误的时机进行了错误的分裂。而正常情况下，细胞分裂是需要从G1期开始。

通过寻找促使G1期开始的基因根源，并系统地测试调控细胞周期的组合后，他们最终成功识别了CDK1/CCNB和CDK4/CCND的组合，是可以最大效率地促使人类诱导多能干细胞源性心肌细胞的分裂增殖，增值比率高达20%！

且细胞分裂后是能够存活的，这个事实也在出生7天的小鼠心肌细胞中也得到了证实。这一组合被称为4F。

DeepakSrivastava博士

拨开云雾

那么4F诱导心梗小鼠的心肌细胞增殖效果究竟会怎么样？

研究员高兴的发现，向四个月小鼠心肌梗死后的心肌里注射腺病毒编码的4F，会诱导超过15%的心肌细胞增殖。同时还能提高小鼠的心肌功能。

虽然在疤痕形成前马上治疗会改善心脏功能，但发现即使在心梗后1周开始治疗，也有非常惊人的效果，小鼠疤痕面积减少50%，心肌厚度增加50%。

为了简化这种技术中所需要的基因，研究团队分析了可能增强心肌细胞增殖的生长因子。

结果发现Wee1抑制剂可促进G2/M期进展，TGFβ抑制剂可促进G1期进展，使用这两种抑制剂代替4F中的两种基因（CDK1和CCNB）诱导心肌细胞增殖的效率与4F相似。

这一简化组合（2F2i）对小鼠心梗后心脏功能的改善效果与4F组合一模一样。

2F2i与4F组合在小鼠心梗后心脏功能的增强效果相同

后记

格莱斯顿研究所所长Srivastava博士表示，因为这四种基因并不是心脏所特有的，这样一个强大的再生方法也可以诱导其他类型的成年细胞再次分裂，如神经细胞、耳部毛细胞、视网膜细胞等。

也许有朝一日，我们不仅能够再生心肌组织治疗心脏损伤，还能治疗脑损伤，失明和听力损失等。